U San Antonio Spursima je proveo 16 sezona. Zajedno sa Timom Duncanom i Tonyjem Parkerom formirao je klub iz Teksasa kakvog danas poznajemo.

Na parketu je bio virtuoz, a van terena savršeni profesionalac i sjajna osoba. Zbog toga je bio omiljen među saigračima, još više među navijačima.

Ginobili je pravi idol mlađim generacijama. Nakon osvajanja Eurolige sa Kinderom 2001. godine otišao je u najjaču košarkašku ligu svijeta, ostavivši neizbrisiv trag. U NBA ligi osvojio je četiri titule (2003., 2005., 2007. i 2014. godine). Argentinac je bio primjer kako se igra za reprezentaciju i odnosi prema dresu s nacionalnim grbom. Vodio je Argentinu do historijske zlante medalje na Olimpijskim igrama u Grčkoj 2004. godine. U finalu je pala Srbija, a Ginobili je odlučujući poen postigao sa zvukom sirene.

To je omogućilo argentinskom asu da postane jedan od dva igrača koji se mogu pohvaliti da su osvojili NBA, Euroligu i olimpijsko zlato. Bill Bradley drugi je igrač kome je to pošlo za rukom.

Ginobili je, također, osvojio srebro sa Argentinom na Mundobasketu 2002., bronzu na Olimpjadu 2008. godine. Stoga i ne čudi da su Argentinci putovali hiljade kilometara na utakmice San Antonija. Ne da bi gledali Spurse, već njihovog heroja Manua Ginobilija.